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唐朝武德九年(626年)，他参与玄武门之变，与杜如晦、长孙无忌、尉迟敬德、侯君集五人并功第一。唐太宗李世民即位后，房玄龄为中书令。

贞观三年(629年)二月，房玄龄改封魏国公，为尚书左仆色，监修国史。房玄龄尽心竭诚，早起晚睡。加之他明达吏事，法令宽平，任人惟贤，不分卑贱，人们都称他为良相。

房玄龄

贞观九年(公元635年)，房玄龄护高祖山陵制度，以功加封开府仪同三司。贞观十一年(公元637年)封梁国公。贞观十三年(公元639年)，加太子少师。他留守京师。他任宰相十五年，女为韩王妃，儿子房遗爱尚高阳公主，显贵至极，但常常深自卑损，不敢炫人傲物。贞观十八年，李世民亲征辽东高丽，命房玄龄留守京城。贞观十六年(642年)七月进位司空，仍综理朝政。

贞观二十二年(648年)，房玄龄病重，太宗派名医为其医治，每日供给御膳，并亲临探望。临终之时，房玄龄对诸子说：“当今天下清平，只是皇上东讨高丽不止，正为国患。主上含怒意决，臣下莫敢犯颜。我知而不言，就会含恨而死啊。”于是抗表进谏，请求太宗以天下苍生为重，停止征讨高丽。

太宗看见奏表，感动地对房玄龄儿媳高阳公主说：“此人病危将死，还能忧我国家，真是太难得了。”临终之际，李世民亲至其病床前握手诀别，立授其子房遗爱为右卫中郎将，房遗则为中散大夫，使其在生时能看见二子显贵。

贞观二十二七月廿四癸卯日(648年8月18日)，房玄龄与世长辞，终年七十岁。太宗为之废朝三日，赠太尉，谥曰文昭，陪葬昭陵。与初唐其他二十三位开国功臣一起画像并供奉于“凌烟阁”。唐高宗永徽三年，玄龄次子遗爱与其妻高阳公主被指谋反，遗爱被处死，公主赐自尽，诸子被发配流放到岭表。玄龄嗣子遗直也被连累，被贬为铜陵尉。